在新兴生物医药研究中，小核酸药物因其在基因调控方面的独特能力而备受关注。作为继小分子药物和抗体药物之后的第三次研发热潮，小核酸药物展现了开发周期短、疗效持久、研发成功率高及不易产生耐药性等显著优势，尤其在神经病变和心血管疾病的治疗中展示了巨大的潜力。然而，由于基因的种属差异，小核酸药物的快速发现受到了一定限制。为应对这一挑战，流体动力学注射（HDI）技术被广泛应用于小动物模型中，以表达外源性人源基因，从而为小核酸药物的快速筛选提供了一种创新解决方案。

HDI技术原理

HDI技术通过尾静脉注射大体积的质粒DNA溶液（通常为小鼠体重的8%-10%），迅速使其进入体循环。大量液体在肝脏内淤积，从而提高肝内压力，促使肝窦内皮细胞的窗孔增大，部分肝细胞膜产生暂时性小孔，质粒DNA得以进入肝细胞并表达外源性（如人源）目标基因。HDI技术不仅能在肝脏内实现高效表达，其他组织也将受到液体压力的影响，允许质粒的进入，但肝脏组织的表达水平最高。

HDI技术加速小核酸药物筛选

通过HDI技术，小鼠肝组织中可以高效表达外源性基因。在实验中，通过小鼠尾静脉注射大体积的质粒（含有荧光素酶报告基因），并于不同时间点（24小时、48小时、3天、5天和7天）使用小动物活体成像仪检测荧光素酶在小鼠体内的表达情况。研究表明，质粒注射后24小时内，肝脏组织内的基因表达水平最高，随后逐渐降低。此外，观察到大体积的质粒注射后小鼠体重显著下降，且此后逐渐恢复。

siRNA抑制外源性基因表达

在另一个实验中，小鼠皮下注射siRNA后，进行HDI注射含有外源性基因的质粒。结果表明，siRNA可显著抑制HDI小鼠肝脏内外源性基因的表达水平。这些数据表明，HDI技术具有高效性，能够在24小时内快速实现外源性基因的表达，约40%的肝细胞可以被单次注射小于50微克的质粒DNA有效转染。与传统病毒载体相比，该技术的安全性更高，尤其适用于小鼠模型中的基因功能研究、基因治疗和肝癌模型的建立。

成都先导一体化成药性评价平台

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