在炎症性疾病的研究中，衣康酸（Itaconate）被视为一种具有潜力的抗炎代谢物。其免疫调节功能的阐述主要基于科学家对离体培养的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）或细胞系的研究。衣康酸能够抑制促炎细胞因子（如IL-6、IL-12）产生，并抑制NLRP3炎症小体的激活，因而成为多种炎症性疾病（如脓毒症、肺纤维化、COVID-19）的潜在治疗靶点。然而，这类研究忽视了一个关键问题：在特定微环境中，组织驻留巨噬细胞（如肺泡巨噬细胞（AMs））对衣康酸的反应尚不明确。AMs作为肺部的固有免疫细胞，起源于胚胎前体细胞，依赖局部微环境维持表型，并在宿主防御和肺组织稳态中发挥核心作用。与BMDMs相比，AMs的代谢特征更依赖于线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），且其功能受肺泡低葡萄糖微环境的严格调控。

2025年6月，同济大学附属东方医院的研究团队在《Cell Metabolism》上发表了题为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-residential alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”的文章，探讨了衣康酸在AMs中的作用。研究表明，衣康酸促进了AMs中促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β）的释放，并增强了NLRP3炎症小体的激活。研究发现，肺泡微环境是这一差异的核心驱动因素；例如，将BMDMs移植至肺泡腔后，对衣康酸的反应会发生逆转。此外，衣康酸的衍生物（二甲基衣康酸、4-辛基衣康酸）在AMs中显示出与天然衣康酸相反的抗炎效应。

研究表明，衣康酸会加剧急性肺损伤，提示在临床应用前需对其在不同组织驻留巨噬细胞中的作用进行系统评估。

在实验设计中，使用基因敲除小鼠模型（如Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻），通过气管内注射LPS诱导急性肺损伤，并进行相应的组学分析，如代谢组学和单细胞测序。研究结果显示，Toll样受体4（TLR4）激活能够诱导AMs中IRG1的表达及衣康酸的产生；LPS刺激后，Irg1mRNA水平显著升高，AMs中的衣康酸水平也显著高于BMDMs。

当在AMs中研究衣康酸的免疫调节功能时，发现其在促进IL-6、IL-1β、IL-18等促炎细胞因子的表达方面与BMDMs表现出显著的差异。值得注意的是，衣康酸对AMs的作用是剂量依赖性，并且调控IFN-β信号通路。研究进一步显示，衣康酸促进了AMs中NLRP3炎症小体的活化，而这一机制与NRF2及GSDMD无关，而是与SDH的抑制密切相关。

腺苷酸激酶（ETC-CI）被证实为衣康酸促炎作用的重要中介，研究发现AMs通过增强ETC-CI活性来补偿SDH的抑制。小鼠模型表明，气管内注射2mg/kg衣康酸显著加重了LPS诱导的急性肺损伤，证实了衣康酸在体内增强AMs促炎活性的效果。

综上所述，研究表明，衣康酸在AMs中通过促进NLRP3炎症小体的激活以及ETC-CI依赖的代谢重编程发挥促炎作用。这一发现与BMDMs中的抗炎作用形成鲜明对比，揭示了肺泡微环境通过调控巨噬细胞代谢特性（如OXPHOS偏好）影响其对衣康酸的响应。未来的研究可能会为治疗相关炎症性疾病开辟新的策略。

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